A tirozin-kináz inhibitorok a rákterápiában használt gyógyszerek. Ennek az anyagcsoportnak a hatása egy bizonyos típusú enzim – a tirozin-kinázok – blokkolására épül. Az elmúlt 30 év tanulmányai kimutatták, hogy ezek az enzimek fokozott aktivitást mutatnak a daganatos elváltozásokban. A tirozin-kináz inhibitorokat a rákos sejtek célzott terápiájában használják.

Tirozin kináz inhibitorok(TKI, tirozin kináz gátlók) a molekulárisan célzott gyógyszerek csoportjába tartoznak, és a rák kezelésében használatosak. Célzott terápia részeként alkalmazva szelektíven hatnak, és lényegesen kevesebb mellékhatást okoznak.

Mi az a rákfarmakoterápia?

A daganatos elváltozások gyógyszeres kezelésének alapvető módszere a kemoterápia. A károsodás következtében a daganatos sejtek korlátlanul osztódhatnak. Nem vonatkoznak rájuk a természetes sejthalál program vagy az apoptózis sem. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek hatásmechanizmusa a sejtosztódás gátlásán és haláluk megindításán alapul.

A kemoterápia fő problémája az, hogy a citosztatikus gyógyszerek mérgezőek mind a beteg, mind az egészséges sejtekre. Az egész testben blokkolják a sejtosztódást. Különösen azokat a szöveteket károsítják, amelyekben nagy mennyiségű új sejt termelődik, például a csontvelőt. Ez a mechanizmus felelős a kemoterápia súlyos mellékhatásaiért.

Jelenleg az új rákellenes szerek keresése azokra az anyagokra összpontosít, amelyek a lehető legnagyobb mértékben károsítják a rákos sejteket, miközben nem pusztítják el az egészségeseket. A molekuláris biológia terén elért nagy fejlődésnek köszönhetően lehetővé vált a klasszikus citosztatikumoktól eltérő hatású gyógyszerek létrehozása. Ezt az új megközelítést célzott terápiának nevezték.

A célzott terápia a rákos sejtek osztódását serkentő jelek útjának blokkolására épül. Az információátvitel konkrét károsodására összpontosít, nem magára a sejtosztódásra. Ennek a megközelítésnek köszönhetően az új gyógyszerek szelektívebbek a rákos sejtekkel szemben, mint a klasszikus citosztatikumok. A tirozin-kináz inhibitorok ilyen készítmények.

Hogyan fordulnak elő neoplasztikus változások?

A rákos sejtek képződneka mutációk hatása a DNS-ben, vagyis abban a genetikai anyagban, amely a megfelelő működésükről információt tartalmaz. Azonban nem minden károsodása vezet rák kialakulásához. A változtatásnak az életciklusra és a felosztásra vonatkozó információkra kell vonatkoznia. Az egészséges sejtek osztódnak, amikor megkapják a szükséges jelet. Ha megsérülnek, apoptózison vagy programozott halálon mennek keresztül. A rákos sejtek nem rendelkeznek ezzel a szabályozással, ezért ellenőrizhetetlenül osztódnak.

DNS-mutációk spontán módon keletkezhetnek. A daganatos elváltozásokat azonban leggyakrabban külső tényező okozza. Ezek lehetnek kémiai mutagének, azaz különböző típusú mérgező anyagok, amelyek mérgező hatással vannak a genetikai anyagra. Például ilyen méreganyagokat tartalmaz a cigarettafüst. Vannak fizikai mutagének is. Ebbe a csoportba különféle típusú sugárzások tartoznak, pl. UV.

A daganatos elváltozásokat előidéző ​​képességgel az onkogén vírusok is rendelkeznek. Ez annak köszönhető, ahogyan szaporodnak az emberi sejtekben. A vírusok bejuttatják genetikai anyagukat a DNS-ünkbe, változást okozva abban. Tanulmányok kimutatták, hogy néha ezeket a módosításokat a tirozin-kinázok szintézisében hajtják végre. Az ilyen típusú változások megzavarják a szervezet kontrollját a sejtosztódási ciklusok felett.

Mi a tirozin kinázok funkciója?

A tirozin kinázok olyan enzimek, amelyek szabályozó fehérjékként működnek. Információk továbbítására szolgálnak a sejt alapvető funkcióiról, például növekedésről, mozgásról vagy osztódásról. A mutációk által károsított tirozin kinázok hamis információkat küldenek, ami daganatos elváltozások kialakulásához vezet.

Ezek az enzimek két csoportra oszthatók: a sejtmembránokon elhelyezkedő receptorkinázok és a sejten belül található citoplazmatikus kinázok. A membránokban található receptorfehérjék a sejten kívülről kapnak információt a hozzájuk kapcsolódó kémiai molekulák formájában. Ilyen információ lehet például egy hívás a sejtosztódás elindítására.

Az intracelluláris tirozin kinázok felelősek azért, hogy a receptorfehérjéktől a sejtbe továbbítsák a jelet. A kinázok stimulálása egy fehérje kaszkádot indít el, amely jelátvitelhez vezet a sejtmagba. Ha ez információ a sejtosztódás megindulásáról, akkor az azt követően indul el, hogy a korábban receptorkinázok által stimulált citoplazmatikus kinázok továbbítják. Ez a szabályozó rendszer biztosítja, hogy a szervezetben minden egészséges sejt hatékonyan működjön.

Milyen következményekkel jár a tirozin kináz funkció károsodása?

A mutáció vezethetaz információátvitel ezen módjának zavarai a cellában. A mutáns tirozin kinázok folyamatosan információt közvetítenek a sejtosztódás megindulásáról. Ezeket nem jelzőmolekulák szabályozzák. Ez a sejtek ellenőrizetlen szaporodásához vezet, és ezáltal daganatos elváltozások kialakulásához.

Kimutatták, hogy sok rosszindulatú daganat, beleértve a leukémiát is, fokozott tirozin-kináz aktivitást mutat. A mutált fehérjék ezekben a neoplasztikus elváltozásokban túl intenzíven abszorbeálják és továbbítják a jeleket. Ez a sejtfolyamatok, például a szaporodás és a programozott halál megzavarásához vezet.

Szabályozási zavar az automatikus szekréciós enzimaktiváció következtében is előfordulhat. A tirozin kináz tévedésből serkenti saját aktivátor fehérje szintézisét. Ez a fehérje aktivál egy kinázt, amely újra stimulálja az aktivátor szintézist. Ez önerősítő reakcióhurkot hoz létre. A tirozin-kinázok ilyen típusú működési hibáját többek között mellrák, petefészekrák, hólyagrák és agyrák esetén figyelték meg.

Hogyan hatnak a tirozin kináz inhibitorok?

A tirozin-kináz inhibitorok hatásmechanizmusa azon alapul, hogy ezek a gyógyszerek az enzim aktív központjához kötődnek. Ily módon a gyógyszer blokkolja a tirozin-kináz aktiválását. Ennek az a következménye, hogy az új partíció kezdetéről szóló információk továbbítása a kernel felé leáll.

A tirozin-kináz inhibitorok hatékony gyógyszerek. Szelektivitást mutatnak a daganatos sejtekkel szemben, ezért kevesebb mellékhatást okoznak, mint a klasszikus citosztatikus gyógyszerek. Ezen gyógyszerek előnye az is, hogy legtöbbjük szájon át adható. Ez növeli a befogadás kényelmét és kiküszöböli az intravénás beadással kapcsolatos szövődményeket. Használatuk biztonsága, valamint szinergikus hatásuk azt jelenti, hogy klasszikus citosztatikumokkal együtt is használhatók

A tirozin-kináz inhibitorokat ma már sikeresen alkalmazzák a rákterápiában. Az ebbe a csoportba tartozó új gyógyszerek kutatása még mindig folyamatban van. Számos tirozin-kináz inhibitor klinikai fejlesztés alatt áll.

A tirozin-kináz inhibitorokat nem receptor és receptor gyógyszerekre osztják.

Nem receptor tirozin kináz gátlók

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek különösen aktívak a krónikus mieloid leukémia és az akut limfocitás leukémia rákos sejtjei ellen. Ez a terápiás csoport a következőket tartalmazza:

  • imatinib – az első bejegyzett gyógyszer, amely blokkolja a tirozin kinázok aktivitását. Leukémia és a gyomor-bél traktus inoperábilis rákos megbetegedésének kezelésére használják. Az imatinib kezelés lehetővé teszi, hogy elérjenagy százalékos remisszió viszonylag alacsony toxikus hatással. Az ezzel a gyógyszerrel végzett terápia legnagyobb problémája a rezisztencia. A kezelés során kialakulhat, de egyes betegeknél a daganatos elváltozások is elsődlegesen rezisztensek lehetnek az imatinibre. Ez az első kezelésben részesülő betegek 20-30%-ára vonatkozik
  • dasatinib - krónikus mieloid leukémia kezelésére használják imatinib rezisztencia esetén
  • nilotinib – imatinibrezisztenciában is használatos

Receptor tirozin kináz gátlók

Ebbe a gyógyszercsoportba tartoznak a sejtmembránok felszínén elhelyezkedő receptorkinázok inhibitorai. Attól függően, hogy az inhibitor milyen receptorra hat, három típusra osztható:

Az epidermális növekedési faktor receptor inhibitoraitrosszindulatú daganatok, például vastagbél-, méhnyak-, tüdő- vagy prosztatarák kezelésére használják.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor inhibitorokblokkolják az új erek képződését daganatos elváltozásokban. Szinte minden neoplasztikus daganat választ ki vaszkuláris endoteliális növekedési faktort oxigénhiányra válaszul. Serkenti az erek képződését a neoplasztikus területen. Ez lehetővé teszi a daganat oxigénellátását és további megnagyobbodását. A megfelelő tirozin-kinázok inhibitorainak alkalmazásával ez a folyamat blokkolható. Ebbe a gyógyszercsoportba tartozik:

  • szemaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

A vérlemezke növekedési faktor receptor inhibitoraita mieloid leukémia, a glioblasztóma és sok más rák kezelésére használják. Immunszuppresszánsként is használják rheumatoid arthritisben. Ebbe a csoportba tartozik: tandutinibleflunomid

A tirozin kináz gátlók mellékhatásai

Ezeknek a gyógyszereknek a káros hatásai a betegek több mint 70%-ánál figyelhetők meg. Szerencsére általában közepes vagy enyhe súlyosságúak. Az intersticiális tüdőgyulladás a terápia súlyos szövődménye, de nagyon ritkán fordul elő A leggyakoribb mellékhatások:

  • hasmenés
  • bőrelváltozások
  • gyengeség
  • májműködési zavar
A szerzőrőlSara Janowska, MA gyógyszerészPhD hallgató interdiszciplináris doktori képzésben a gyógyszerészeti és orvosbiológiai tudományok területén az Orvostudományi EgyetemenLublin és a Białystoki Biotechnológiai Intézet Gyógyszerészeti tanulmányokat végzett a Lublini Orvostudományi Egyetemen növénygyógyászati ​​szakirányon. Mesterdiplomát szerzett a gyógyszerbotanika szakterületén húsz mohafajból nyert kivonatok antioxidáns tulajdonságairól. Jelenleg kutatómunkája során új rákellenes anyagok szintézisével, tulajdonságaik rákos sejtvonalakon történő vizsgálatával foglalkozik. Két évig gyógyszerészmesterként dolgozott egy nyitott gyógyszertárban.

Olvasson további cikkeket a szerzőtől

Kategória:

Onkológia