Az interleukin-6 az egyik legfontosabb jelzőmolekula, amelyet az immunrendszer sejtjei termelnek. Bár az interleukin-6 többirányú hatást fejt ki, fő feladata a szervezetben zajló gyulladásos folyamatok koordinálása, melynek során koncentrációja akár 100-szorosára is megnő.
Tartalom:
- Interleukin-6 - szerepe a szervezetben
- Interleukin-6 - aktiválási mechanizmus
- Interleukin-6 - vasanyagcsere
- Interleukin-6 - autoimmun betegségek
- Interleukin-6 - elhízás és egyéb anyagcsere-betegségek
- Interleukin-6 - mentális zavarok
- Interleukin-6 - laboratóriumi meghatározás
- Interleukin-6 - laboratóriumi meghatározás
- Interleukin-6 - célzott terápiák
Interleukin-6(rövidítveIL-6 ) a citokinek csoportjába tartozó jelzőmolekula. Az IL-6-ot főként az immunrendszer sejtjei termelik és választják ki:
- monocita
- makrofágok
- limfociták
Ezen kívül nem immunsejtek, mint például:
- fibroblasztok
- keratinociták
- porcsejtek
- oszteoblasztok
- endotélium
Néhány rákos sejt is képes IL-6-ot termelni.
Interleukin-6 - szerepe a szervezetben
Az IL-6-ot először B-sejt-differenciációs faktorként azonosították. Későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy az IL-6-nak többirányú és szisztémás hatása van, például:
- a gyulladásos válasz beindítása és kialakulása
- fehérjeszintézist indukáló, ún akut fázis
- a csontvelői őssejtek stimulálása, különösen a granulocita és makrofág vonalból
- a csontanyagcsere szabályozása az oszteoklasztok aktiválásával
- T-sejtek aktiválása és differenciálódása
- a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely stimulálása
- pirogén hatás kiváltása a testhőmérséklet emelésével és a prosztaglandinok termelésének serkentésével
Érdekes módon kimutatták, hogy az IL-6 egy kettős aktivitású citokin, ami azt jelenti, hogy egyrészt gyulladáscsökkentő hatást fejthet ki azáltal, hogy aktiválja az ún. A klasszikus jelátviteli útvonalon részt vesz és gátolja a bélhámsejtek proliferációjátprogramozott halál (apoptózis). Másrészt gyulladáscsökkentő hatást vált ki azáltal, hogy aktiválja az ún jelátviteli útvonal, aktiválja az immunrendszert
Fiziológiás körülmények között az IL-6 szintje a vérben alacsony. Az IL-6 termelését serkentő fő tényező a bakteriális (például LPS) és a vírus antigének. A mikroorganizmusok által okozott fertőzés vagy például trauma által okozott szövetkárosodás idején akut immunválasz alakul ki, és az IL-6 szintje meredeken emelkedik.
Interleukin-6 - aktiválási mechanizmus
A mikrobiális antigéneket a celluláris TLR receptorok (Toll-szerű receptorok) ismerik fel, amelyek többek között a makrofágok felszínén. Ezenkívül a nem fertőző ágensek, mint például az égési sérülések okozta szöveti károsodás, sejtlízist indukálhatnak, amit a TLR-ek is felismerhetnek. A sejtben IL-6 expressziót indukáló TLR aktiváció következménye
A májat régóta tekintik az IL-6 elsődleges célszervének. A máj gyorsan reagál az IL-6 jelenlétére a fehérjék szintézisén keresztül, az ún. akut fázis, amelyek magukban foglalják: C-reaktív protein (CRP), szérum amiloid A (SAA), fibrinogén, hepcidin, haptoglobin és alfa-1-antitripszin. Ezért a klinikai gyakorlatban az akut fázisú fehérjék vérszintjét használják a gyulladás súlyosságának értékelésére.
Az IL-6 ezután egy sor immunsejtet aktivál, például T-sejteket és B-sejteket, amelyek aztán antitest-termelő plazmasejtekké alakulnak. Amikor az IL-6 eléri a csontvelőt, többek között serkenti a vér őssejtek differenciálódását. a vérlemezkéket felszabadító megakariociták érése. A vérlemezkék számának növekedése a gyulladásra jellemző.
A fent említett mechanizmusok felhasználásával az IL-6 elindítja és szabályozza az akut gyulladásos választ, és elősegíti annak a perzisztens fázisba való előrehaladását. A perzisztens fázis elhúzódása az immunrendszer sejtjeinek felhalmozódását és pusztulását eredményezi a szövetekben. Ezért az IL-6 termelését szigorúan szabályozni kell, mivel helytelen mennyisége gyulladásos betegségek, például rák vagy autoimmun betegségek kialakulásához vezethet.
Interleukin-6 - vasanyagcsere
Az IL-6 indukálja a hepcidin termelődését, amely a vasszállítási mechanizmusok befolyásolásával befolyásolja a vasszint szabályozását. Ily módon a hepcidin gátolja a vas felszabadulását a makrofágokból és a hepatocitákból, valamint a bélben való reabszorpcióját.
Ennek a mechanizmusnak megvan a maga biológiai létjogosultsága, mert a fertőzés során a vashiány korlátozza a mikroorganizmusok szaporodását, és a fertőzések elleni védekezés egyik mechanizmusa
Hosszan tartó gyulladás következménye ésA hepcidintöbblet krónikus betegségekkel összefüggő vérszegénység.
Interleukin-6 - autoimmun betegségek
Az IL-6 elősegíti a szerzett immunválasz kialakulását és irányítja annak lefolyását. A Th-limfociták különböző populációi (helper) fontos szerepet játszanak az immunválaszban, amelyek megfelelő citokinek által aktiválva az immunválasz meghatározott irányban differenciálódhatnak.
Az IL-6 indukálja a Th limfociták Th17 limfocitákká történő differenciálódását, ami hozzájárul a bakteriális vagy gombás fertőzések elleni védelemhez. Másrészt az IL-6 gátolja a Th1 differenciálódását, ami szerepet játszik az immunhomeosztázisban.
Úgy tartják, hogy a Th17 limfociták javára kialakuló szabályozási zavar közrejátszik az autoimmun betegségek kialakulásában, mivel megzavarja a saját szövetekkel szembeni immuntoleranciát. Ezért, bár az IL-6 protektív lehet számos fertőző betegségben, úgy tűnik, hogy aktivitása kulcsfontosságú az autoimmun betegségek patomechanizmusának megértéséhez.
Ezeket a megfigyeléseket megerősítik egereken és embereken végzett vizsgálatok, amelyekben az IL-6 termelésének gátlása csökkenti a Castleman-kór, a rheumatoid arthritis vagy a szisztémás lupus erythematosus iránti fogékonyságot.
Interleukin-6 - elhízás és egyéb anyagcsere-betegségek
Jelenleg azt feltételezik, hogy az elhízás alacsony fokú krónikus gyulladással járó betegség. A patológiás zsírszövetben található gyulladást elősegítő makrofágok az IL-6 egyik legfontosabb forrása a túlsúlyos emberekben.
A zsírszövetből származó IL-6 többek között káros hatással lehet a szervezet anyagcseréjére. túlzott lipolízis és triglicerid felszabadulás, valamint az inzulinérzékenység csökkenése révén. Kimutatták, hogy az IL-6 koncentrációja a vérben erősen korrelál az elhízással, az inzulinrezisztenciával és a metabolikus szindrómával.
Interleukin-6 - mentális zavarok
Az autoimmun vagy anyagcsere-betegségben szenvedők nagyon gyakran szenvednek krónikus fáradtságtól, alvászavaroktól és túlzott nappali álmosságtól.
Ennek egyik oka lehet az IL-6 által elindított immungyulladásos folyamat aktiválása, amely összekötő szerepet tölt be az immunrendszer és az idegrendszer között. Ezért képes szabályozni a neurohormonális gazdaságot.
Érdekes módon az IL-6 koncentrációja a szervezetben szinkronban van a cirkadián ritmussal, ahol a koncentrációja nappal alacsonyabb, éjszaka magasabb. Ez részben megmagyarázhatja az aluszékonyság előfordulását nem fiziológiás szinten a nap folyamán.
A gyulladás, különösen az IL-6 azon képessége, hogy befolyásolja a neurotranszmitterek szintjéthogyan tette lehetővé a szerotonin azt a spekulációt, hogy a gyulladást elősegítő citokinek összefüggésbe hozhatók olyan mentális rendellenességekkel, mint a depresszió vagy a skizofrénia. Az IL-6 befolyásolhatja az agy anyagcsereútjait:
- aktiválja a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyt, ami a stresszhormon - kortizol - fokozott szekrécióját eredményezi
- szerotonin és melatonin szint csökkenése a triptofán kinurenin útra való áttérés eredményeként (a triptofán a szerotonin, majd a melatonin szintézisének előfutára)
- neurogenezis, azaz új idegsejtek létrehozásának folyamata (különösen a hippocampuson belül)
Kimutatták, hogy a depresszióban szenvedők növelik az immunrendszer sejtjeinek aktivitását és az IL-6 koncentrációját a vérükben.
Ezeket a megfigyeléseket laboratóriumi patkányokon végzett vizsgálatok is megerősítik, amelyeknek szubkután adott citokinek specifikus kombinációit.
Rágcsálókban a depresszióra jellemző tüneteket - fáradtságot, álmatlanságot, étvágytalanságot - okozott. A tudományos irodalom ezt a "depresszió gyulladásos elméletének" nevezi.
Kimutatták, hogy az IL-6 magasabb szintje gyermekkorban (amely például traumatikus élményekből eredhet) a felnőttkori depresszió és pszichózis kialakulásának fokozott kockázatával jár. Az IL-6 emelkedett szintje súlyos skizofréniában és bipoláris zavarban szenvedő betegeknél is megfigyelhető. Érdekes módon szintje jelentősen csökken a kezelés után és remisszióban.
Interleukin-6 - laboratóriumi meghatározás
A vizsgálatok azt mutatják, hogy a gyulladást elősegítő citokinek, köztük az IL-6 koncentrációja 2-4-szer magasabb az időseknél, mint a fiataloknál. Ezt a jelenséget "gyulladásnak" nevezik, ami az öregedéssel járó gyulladás.
Bár ennek a jelenségnek a molekuláris alapja még nem tisztázott, úgy vélik, hogy többek között az a nemi hormonok koncentrációjának változása az életkorral, mivel az IL-6 termelése ezektől függ.
Az IL-6 megnövekedett szintjét a vérben figyelték meg posztmenopauzás és andropausás betegeknél. Úgy gondolják, hogy az IL-6 szintjének életkor előrehaladtával történő emelkedése lehet az egyik oka az öregedési rendellenességeknek, amelyek a krónikus gyulladás tüneteihez hasonlítanak, mint például a csontritkulás, a vérszegénység vagy a CRP-fehérje növekedése.
Interleukin-6 - laboratóriumi meghatározás
Gyulladásos állapotokban az IL-6 koncentrációja akár 100-szorosára is megnőhet, ezért koncentrációja a vérben a gyulladás érzékeny, de nem specifikus indikátora lehet. Az IL-6 koncentrációját éhomi vénás vérből határozzuk meg. Az IL-6 koncentrációja növekedhet:
- autoimmun betegségekben, például reumás ízületi gyulladásban,juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás, gyulladásos bélbetegségek
- daganatos pl. vastagbélrák, májrák, limfómák
- neurodegeneratív betegségek, pl. Alzheimer-kór
- tüdőbetegségek pl. asztma
- bakteriális és vírusos fertőzések
- anyagcsere-betegségek, pl. elhízás, 2-es típusú cukorbetegség, metabolikus szindróma
- krónikus betegség vérszegénység
- mentális zavarok, pl. depresszió, skizofrénia
- csontritkulás
- trombózis
- transzplantációs kilökődési reakciók
- szülészeti szövődmények
A vér IL-6 koncentrációjának felmérése a klinikai gyakorlatban lehetővé teszi:
- a fertőzés súlyosságának felmérése
- szepszis diagnózis, különösen újszülötteknél
- az akut pancreatitis prognózisának értékelése
- a transzplantátum kilökődésének korai kockázatértékelése
- a beteg állapotának monitorozása műtétek után
- kockázati terhességfigyelés
Interleukin-6 - célzott terápiák
Tekintettel arra, hogy az IL-6 által kiváltott gyulladás számos krónikus betegséggel jár együtt, fontos terápiás célpont lehet. T
Az ocilizumab egy humanizált monoklonális IgG antitest, amely az IL-6 receptor ellen irányul. A receptorhoz kötődve a tocilizumab blokkolja annak IL-6-on keresztül történő jelátvitelét.
A tocilizumab klinikai vizsgálatai az 1990-es évek végén kezdődtek, és először 2005-ben engedélyezték hivatalosan a Castleman-kór kezelésére Japánban.
Azóta a tocilizumabot első vonalbeli biológiai terápiaként alkalmazzák a közepesen súlyos és súlyos rheumatoid arthritis kezelésére több mint 100 országban, valamint a juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás kezelésére Japánban, Indiában, az Egyesült Államokban és az Európai Unióban.
Jelenleg klinikai vizsgálatok folynak a tocilizumab hatékonyságának értékelésére más krónikus betegségekben.
Egy másik antitest, amely blokkolja az IL-6 útvonalat, a sirukumab, amely jelenleg klinikai vizsgálatok alatt áll a depressziós rendellenességek kezelésére.
A szerzőről
Karolina Karabin, MD, PhD, molekuláris biológus, laboratóriumi diagnosztikus, Cambridge Diagnostics PolskaSzakmájuk szerint biológus, mikrobiológiai szakirány, laboratóriumi diagnosztikus több mint 10 éves laboratóriumi munkatapasztalattal. A Molekuláris Orvostudományi Főiskolán végzett, a Lengyel Humángenetikai Társaság tagja, a Varsói Orvostudományi Egyetem Hematológiai, Onkológiai és Belgyógyászati Tanszékének Molekuláris Diagnosztikai Laboratóriumának kutatási ösztöndíjainak vezetője. Címa Varsói Orvostudományi Egyetem I. Orvosi Karán védte meg az orvostudományok doktorát az orvosbiológia területén. Számos tudományos és népszerű tudományos munka szerzője a laboratóriumi diagnosztika, molekuláris biológia és táplálkozás területén. A laboratóriumi diagnosztika területén dolgozó szakemberként napi szinten vezeti a Cambridge Diagnostics Polska érdemi osztályát, és együttműködik a CD Dietary Clinic táplálkozási szakértői csoportjával. Gyakorlati ismereteit a betegségek diagnosztikájáról és diétás terápiájáról osztja meg szakemberekkel konferenciákon, tréningeken, folyóiratokban és honlapokon. Különösen érdekli a modern életmód hatása a szervezetben zajló molekuláris folyamatokra.
Olvasson további cikkeket a szerzőtől