A p53 fehérjét általában a "genom őrzőjének" nevezik, mivel kulcsfontosságú funkciója van DNS-ünk védelmében. A sejtben a p53 fehérje kóros működésének következménye, amelyet például genetikai mutációk okoznak, különböző típusú daganatok kialakulása. Milyen egyéb funkciókat tölt be a p53 fehérje a sejtben?

A p53 fehérjemás névenTP53az a fehérje, amely minden sejt sejtmagjában található. A p53 fehérjét általában "a genom őrzőjének" nevezik, mert nélkülözhetetlen a DNS-javítás és a sejtosztódás szabályozásában. A p53 fehérjét 1979-ben fedezte fel Arnold Levine, William Old és David Lane. A fehérje létezésének első bizonyítékai azonban az SV40 vírussal végzett kísérletek eredményeire ut altak. Az SV40-fertőzött egerek szabályozatlan fehérjével rendelkeztek, amely rákos sejteket eredményezett. Később ezt a fehérjét végül p53-ként azonosították, és mára az egyik leginkább tanulmányozott fehérje az onkológiában. A p53 fehérje számos izoformában létezhet egy sejtben. Összességében a p53 fehérje körülbelül 12 humán izoformáját azonosították, például p53α, p53β, p53γ, amelyek szerkezetükben különböznek egymástól.

Protein p53 - mi a funkciója?

A p53 fehérje különböző doméneknek nevezett fragmentumokból áll. Mindegyik tartománynak szigorúan meghatározott funkciói vannak. A központi rész a DNS-kötő domén, amely a p53 fehérje szekvencia-specifikus kötődéséért felelős

Nagyon fontos, mert a p53 fehérje ún egy transzkripciós faktor, amely közvetlenül kötődik a DNS-hez, és szabályozza a kulcsfontosságú sejtgének expresszióját, például a DNS-javításhoz vagy a programozott sejthalálhoz kapcsolódóan. Más domének, mint például a TAD1 és a TAD2, a p53 fehérje N-terminálisán helyezkednek el, és felelősek a célgének expressziójának növeléséért vagy csökkentéséért.

Ezzel szemben a p53 C-terminálisán lévő domének kölcsönhatásba léphetnek más sejtfehérjékkel, amelyek viszont szabályozhatják magának a p53-nak az aktivitását. A p53 fehérje ezen szerkezete lehetővé teszi, hogy a "genom őre" legyen, és számos molekuláris folyamatot irányítson a sejtben, például:

  • javítórendszerek aktiválása, ha maradandó károsodás lép fel a DNS-ben
  • sejtnövekedés gátlása azáltal, hogy a G1 / S ellenőrzőpontokon tartja, amelyek során a sérülés felismerése megtörténik. Az így leállított sejtnek több ideje van a DNS helyreállítására, és csak a javítás után folytatja ciklusátmobil
  • programozott sejthalál, azaz apoptózis beindítása, ha az ebből eredő DNS-károsodást lehetetlennek bizonyul helyrehozni
  • a normál sejtöregedési folyamatok fenntartása, pl. reagál a telomerek rövidülésére
  • az őssejtek megfelelő állapotának fenntartása az ember egész életében

A p53 fehérjét rákellenes funkciói miatt a tumorszuppresszorok közé sorolják, ami azt jelenti, hogy szabályozza a sejtosztódást, megakadályozza a rákos sejtek növekedését és osztódását.

p53 fehérje - hatásmechanizmus

Ha egy sejt DNS-ét olyan tényezők károsítják, mint a mérgező anyagok és a napfény ultraibolya sugárzása, a p53 fehérje „dönti”, hogy a DNS helyreáll-e, vagy a károsodás olyan súlyos, hogy az egész sejtnek magától kell képződnie. elpusztítani.

Ha a DNS javítható, a p53 fehérje aktiválja a DNS javító rendszereket. Ezzel szemben, ha a DNS nem javítható, a p53 fehérje megakadályozza a további sejtosztódást és apoptózist indít el.

p53 fehérje - genetikai mutációk

Emberben a p53 fehérjét a TP53 gén kódolja a 17. kromoszóma rövid karján. A TP53 gén örökletes vagy szomatikus (életre szóló) mutációi a sejtosztódás szabályozásának elvesztését és az apoptózis kiváltásának képtelenségét okozhatják. Ennek eredményeként a DNS-károsodás felhalmozódhat a sejtekben, ami neoplasztikus átalakuláshoz vezethet.

A különböző eredetű emberi rákos megbetegedések több mint fele tartalmaz mutációkat a TP53 génben. Az örökletes mutációk viszont a Li-Fraumeni nevű neoplasztikus szindrómára hajlamosítják az embereket.

A p53 fehérjét kódoló gén legtöbb mutációja a fehérje központi részében történik, ami a DNS-kötő domén. Ezek a mutációk elsősorban egyetlen aminosavat változtatnak meg a p53 fehérjében, ami megakadályozza, hogy a DNS-hez kötődjön.

A hat leggyakoribb TP53 mutáció a rákban az R175, G245, R248, R249, R273 és R282. Amellett, hogy megzavarják a DNS-kötést, ezek a mutációk új funkciókat adhatnak a p53-nak, és például fokozhatják a tumor invazivitását és áttétképző képességét.

p53 fehérje - és rák

Számos emberi rákfajta genetikai elemzése feltárja a p53 fehérje alapvető szerepét a rák kialakulásának visszaszorításában. A TP53 gén szomatikus mutációit más típusú rák esetében is találták, mint például:

  • limfiaki
  • leukémiák
  • vastagbélrák
  • hólyagrák
  • tüdőrák
  • petefészekrák
  • torokrák
  • agyrák
  • csontrák
  • májrák

Néhánybanesetekben a p53 fehérjét kódoló gén mutációi a daganat rosszabb prognózisára utalhatnak. Például kimutatták, hogy a TP53 gén mutációjával járó emlőrákban a daganatok általában rosszabb prognózisúak. Ez azt jelenti, hogy agresszívebbek, ellenállnak egyes rákellenes gyógyszerekkel való kezelésnek, és gyakrabban okoznak visszaesést.

Ezenkívül a TP53 gén szomatikus mutációi az összes tüdőrák csaknem felében megtalálhatók. A tüdőrákot nagyjából két típusra oszthatjuk: a kissejtes tüdőrákra és a nem kissejtes tüdőrákra, a sejtek mérete alapján. A kissejtes tüdőrák szinte mindig mutációt hordoz a TP53 génben.

Azt is érdemes tudni, hogy egyes mikroorganizmusok, például onkogén vírusok, befolyásolhatják a p53 fehérje működését. A humán papillomavírus (HPV) által kódolt E6 fehérje kötődik a p53 fehérjéhez, és inaktiválja azt, ami méhnyakrák kialakulásához vezet.

Bővebben: A papilloma rákot okozhat. Mi az a humán papillomavírus?

Protein p53 - Li-Fraumeni szindróma

Bár a TP53 gén szomatikus mutációi számos ráktípusban előfordulnak, úgy tűnik, hogy a Li-Fraumeni-szindróma az egyetlen olyan rákszindróma, amely e gén örökletes mutációihoz kapcsolódik.

A Li-Fraumeni-szindróma egy nagyon ritka betegség, amelyben a p53 fehérjét kódoló gén egyetlen nem működő másolatának öröklése a szüleitől számos rák kialakulására hajlamosít korai felnőttkorban (beleértve a mellrákot is).

A TP53 génben legalább 140 különböző mutációt írtak le Li-Fraumeni szindrómában szenvedő betegeknél.

  • Karcenogenezis vagy rák
  • Mi a rákmutáció?
  • Rák és gének. Örökletes neoplazmák. Ellenőrizze, hogy veszélyben van-e

Kategória:

Onkológia